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又是星光闪耀时,从百年相对论到百年生命科学(上)

又是星光闪耀时,从百年相对论到百年生命科学(上)

投稿 丨 行业洞察

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2017-04-20

星河融快

Xtecher特稿作者

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大家好,我是张岩。在2007年,当我还是研究所的一名研究生时,我就开始对基因组学感兴趣了,我的研究课题是植物抗病基因定位与克隆,通俗来讲就是锁定让植物不得病的基因,并把这个基因拿出来解析。

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那时候高通量测序还不像现在这样普及,我的工作是先用生物标记把可能存在这些基因的区域找出来,然后再想办法一点一点缩小这个区域,最终锁定它,这个过程道阻且长,绵绵无期。直到2010年底,一个朋友从美国带回一项研究成果,可以用一种类似智能渔网的东西把我感兴趣的基因组区域一次性抓出来去检测,这样就可以大大缩短我原来需要几年时间逐步精细定位才能完成的研究,后来这项技术成果也被应用在人类疾病基因组学研究上,也是在接下来几年国内精准医学得以快速发展的基础技术之一,今天这项技术也被应用在遗传病检测、肿瘤靶向用药指导、癌症复发监测等领域。


科技进步的最终受益者是人民大众,但科技与科学仍存在着天然的鸿沟,如何推动科学发现,技术发明和产业发展,让这些智慧的结晶尽早服务于人类和社会,是每个科学家、产业人、投资人必须探讨的话题。


1916年爱因斯坦的广义相对论预言了引力波,今天我们从宇宙浩瀚的背景辐射下见证了它的存在;1969年人类的脚印第一次印在了月球表面,今天我们的航天器已经飞出太阳系;17年前倾全球之力完成的国际人类基因组计划也最终将生命数字化。回望推动文明发展的根本动力,是对未知的坚定探索,是对科学的不懈追求。我们认为尊重科学,以科学精神武装企业,将是应对互联网下半场的制胜利器。


从这周开始我将和融快一起用七个章节的篇幅,站在过去看未来,为你重现生命科学的百年历史和与之共生的产业传奇。


星河融快(ID:rongkuai888)将通过专业的分析,持续与你分享“有趣的”产业互联网干货。欢迎你在下方留言和我们分享有趣的观点,自荐或推荐优质产业互联网项目,同时也欢迎你来上地18号和我们聊聊。


你可能会奇怪,作为一家产业互联网投行,我们为什么会关注生命科学的百年历史?未来是所有人都关心的事情,但科技的演进到底会给人类一个怎样的未来?甚至能在多大程度上改变人类和我们赖以生存的世界?虽然这些都还没有非常明确的答案,但幸运的是,我们正在与一群能够创造未来的高科技企业家在一起,改变世界,迎接新的文明。


以下,供你参考。


第一章  从在乌龟背上看世界到数字化生命的曙光


世界是驮在一只巨大乌龟背上的平板——这是选自《时间简史》开篇的一段小故事中的一句话。很久以前的人类相信地球是一个平板,只要沿着一个方向一直走,就会到达世界的边缘。


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在远古的神话里,我们的祖先仰望漫天星河叩问神灵的真相,在与天地为盟,相爱相杀的漫长岁月里锻造出无数不朽的文明。生而为人,渺小而伟大,从刀耕火种到现代文明我们仅用了地球编年史的不到万分之一的时光,但千万年来我们一直追寻的答案,世界是什么,生命是什么,亘古不变。


2017年,广义相对论诞生102年,在这一个世纪的时间里人类社会的方方面面都受到它的影响,核武器、火箭发射、登月计划、深空探索、GPS导航,乃至手机像素都是以广义相对论作为理论基础。可以说现代文明的一切成就几乎都是建立在量子力学和广义相对论这两大物理学支柱理论基础之上的。抛开相对论的应用范畴,它对我们理解这个世界最大的贡献是在最大程度上揭示了宇宙存在的方式和原因,并且通过数字与方程说明可能并不存在一个人格化的造物主。


我们是什么?我们来自哪里?生命无处不在吗?在宇宙中到底有没有别的生命体?如果在外星球存在着其他生命形式,那么他们是跟我们一样有智慧吗,还是比我们更聪明?“这个世界最不可理解的就是它竟然可以理解。”爱因斯坦的这一句名言或许可以给面对未知感到迷茫的人类些许信心。


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薛定谔认为,生命现象一定能通过物理学和化学来解释,染色体一定包含了“很多种能够决定个体未来发展的完整模型的密码本”。如果非要给生命科学立一座丰碑的话,这座碑一定属于詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick),1953年他俩一起发现了DNA双螺旋结构,这标志着分子遗传学的时代大幕拉开。1963年的诺奖已经是给二位的最高殊荣,科学界青史留名也是教科书里典范。但是在这两位成功男性科学家背后,还有一位同样伟大的女性科学家,DNA结构发现的重要贡献者——罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin),是她分辨出了DNA的两种构型,并拍摄了X射线衍射照片,这项工作为沃森和克里克的发现提供了重要线索。本来她也可以名垂诺奖史,但是她因支气管肺炎及卵巢癌于1958年逝世,然而最终让她被诺奖遗忘的重要原因还是因为她的性别。当然在很多很多年以后,为了纪念她,英国设立“富兰克林奖”来奖励像她一样在科学领域做出重大贡献的科学家。


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A型DNA(左)和B型DNA(右)X射线衍射图


了解自身,探索世界是人类发展的永恒主题,DNA双螺旋结构的发现,让人类在探寻自身的道路上又前进了一大步,此后不久科学界提出“生命是序列的”观点。 今天我们知道DNA是由ATCG四种碱基组成,这ATCG的排列方式决定了我们和万千生命在这个世界上的表现形式。


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伟大的科学成就伟大的事业,载入人类文明与科技史册的国际人类基因组计划于1985年由美国科学家率先提出,1990年启动,1999年7月7日,中国申请加入该计划,并作为最后一个贡献者,承担3号染色体短臂一侧约30cM区域的测序和分析任务。2000年6月,“北京区域”的草图与人类全基因组序列草图同步完成,该区域至今仍是人类基因组参考序列中最为准确的区域之一。参与该1%计划的有华大基因、国家人类基因组北方研究中心等15家单位。中国和中国企业的参与,从此改变了生命科学的国际合作格局。参与人类基因组计划是我国生命科学发展中的一个里程碑和新的起点,以该计划为起点,我国在这一新兴的重要科技领域,几乎与世界同步发展。此后中国还做为主要发起国和参与国,开展了10%国际单倍体型计划、国际千人基因组计划、国际癌症基因组计划、水稻和家蚕基因组计划、META基因组、“生命之树”与动植物基因组、第二代酵母全基因组设计和合成等项目。人类基因组计划的成果极大的促进了医学与基因组学的交叉融合,近两年发展迅速的精准医学就是建立在当时成果基础之上的。


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作为诗人、学者、民主战士,最爱把这两张图放在pitch里,当我们把目光从遥远的星辰拉回到我们自身时,我们更渴望理解生命的本质,真相总是惊人的相似,基因测序最终把生命数字化,生命的本质竟是数字或规律或随机的排列。


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第二章  孟德尔的豌豆:科学美如斯 信仰如磐石


无论是欣赏艺术还是领悟科学,我们最终得到将是美的享受和看待世界的全新视角。——卡洛·罗韦利


我们知道我们每个人都和我们自己的父母长得很像,别人一看就知道我们是一家子,可是我们为什么会和我们的父母长得比较像呢?答案是遗传。最早研究遗传的科学家就是孟德尔爷爷(Gregor Mendel),他在修道院种豌豆的故事被人津津乐道,但是他作为遗传学的奠基人,最大的贡献就是为我们奉上了两个几十年不变的高考考点-基因的分离定律和基因的自由组合定律,同时告诉我们有些东西它们从我们的父母那里传递到我们身上。这种携带遗传信息的物质就是基因(Gene),它使我们一代一代拥有一些共同的特征,生命的真相随着基因代代相传,瓜瓞绵延。


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2016年10月美国新希望生殖医学中心张进团队在美国生殖医学学会会议上宣布,世界首个细胞核移植“三父母”婴儿于4月诞生。(三父母婴儿:即利用捐赠者卵子的健康线粒体替换其有缺陷的线粒体,再实施体外受精。最终获得的婴儿除了拥有父母的基因外,还拥有捐赠女子的线粒体遗传物质)。这个婴儿的父母来自中东,婴儿的母亲本身健康,但她1/4的线粒体携带有亚急性坏死性脑病的基因,曾经4次流产,之前生下的2个小孩也因这种遗传疾病而分别于6岁和8月龄时死亡。


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张进和他的“三亲婴儿”


除了科学界的欢呼,还有来自不同领域铺天盖地的质疑声,一如1978年世界上第一个试管婴儿降生时的景象。当伦理站在科学的对立面时,是什么支撑科学家们勇往直前?


在罗伯特·爱德华兹(Robert Edwards)之前已经有科学家发现,兔子的卵细胞能够在试管内完成受精。爱德华兹和他的合作者斯特普托希望把这一实验应用于人类。 困难显而易见:他们根本找不到实验材料,尤其是没有人愿意把自己的卵细胞放入这场“荒谬的实验”。妇产科医生听见他们收集卵巢组织的要求就连连摇头,还有人直斥他是疯子。甚至被誉为“DNA之父”的沃森也当面斥责他们这项工作的“错误不可避免”。在一片争议声中,英国医学研究理事会以“不符合伦理”的理由,拒绝了爱德华兹和斯特普托的资金申请。这是英国唯一的政府性医学研究基金会,支持的科学研究包括发现DNA双螺旋结构等。曾是产科医生的斯特普托只能靠着给人做流产手术来赚钱贴补实验。


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爱德华兹和斯特普托


1978年7月,在经历了20年的坎坷之后,53岁的爱德华兹和65岁的斯特普托培育出了第一个试管婴儿,这个名叫路易丝·布朗的女婴的诞生轰动了世界。绵延子嗣是所有生物的本能与天性,但对10%不孕不育的人群来说,无法正常生育孩子是心中永远的痛,无数家庭因此支离破碎。1980年澳大利亚试管婴儿诞生,1981年美国试管婴儿诞生,1988年中国试管婴儿诞生,一个个鲜活的生命借助试管婴儿技术来到世界,数百万的家庭得以享受天伦之乐,而非议与质疑渐渐被荣誉取代。进入21世纪后,曾经让科学界如临大敌的试管婴儿技术让超过400万的新生儿获得生命,该项技术也被评选为20世纪对人类有重大贡献的技术发明之一,爱德华兹也从被人鄙视的疯子,变成了举世公认的超级英雄。


2010年,这位“试管婴儿之父”一个人独享了当年的诺贝尔生理学/医学奖,这一年他已经85岁了,而他的同伴斯特普托早已去世多年。 如同多年来爱德华兹没有回应批评一样,在获奖的消息发布后,他没有接受采访,也没有发表感言。事实上,因为长期卧病在床,诺贝尔奖评审委员会的工作人员甚至无法通过电话告诉他获奖的消息。人们所能看到的,只是一份由他妻子发布的公告:“他全身心致力于学术、心无旁骛地研究,才能克服各方的反对,获得今天的成功。”1951年到2010年长达半个世纪的执着探索与实践,如果没有对科学的坚定信仰和一往无前的勇气,恐怕没办法坚持下去吧。在科学的前沿,在人类认知能够抵达的边界,科学变得愈发迷人了,它闪耀在原初想法的锻造中,在直觉和尝试里,在那些被选择又被放弃的道路上,在不断产生的热情中,在于努力想象那些从未被想象过的事。


第三章  Evolution:大千世界芸芸众生,我们“同并相连”


Evolution这个单词的翻译一直是“进化”,遗传学界宁愿将其译为“演化”,若译为进化,易被误解成生物的演化过程只能是向一个方向“进步”,但实际上我们在很多层面是在退化。


1975年,分子遗传学推动了一篇跨时代论文的发表,加州大学伯克利分校的两名科学家克莱尔·金和艾伦·威尔逊在论文里推算,黑猩猩和人类有98~99%的遗传物质相同。 30年后,2005年遗传学家在《Nature》上发表了黑猩猩基因组草图,组成人类和黑猩猩的基因组的碱基对序列,仅有1.23%的差异,并且它们之间最大的差异发生在Y染色体上。著名生物学家兼科普作家Richard Dawkins提出“伊甸园之河”的理论,这条缓缓流淌的河流由信息以及能够创造出生命的编码构成,DNA在复制过程中的“忠诚度”并不是那么完美,在代代相传的过程中,不可避免的伴随着氧化、磨损以及紫外线的损害,这些足以引起DNA的变化,进而产生许多新变异出来的物种,由此而导致的结果是,这条“河流”开始分裂,分出许多岔道,在数十亿年演化过程中产生了无数新的物种。


都说上帝是个顽皮的孩子,他喜欢创造例外,生命唯一不例外的就是例外,就是这些例外推动着我们从单细胞到多细胞,从水生到陆生,从简单到复杂,由低等到高等。我们继承祖先的基因序列,基因为了传承繁衍不断复制着自己,但不是绝对复制粘贴,生活的环境在变化,基因的程序也会变。千万年的进化历程,基因的演化让我们变得更加适应生存的环境,而这种在变化中的适应,必然会有代价, 当出现错误了,就是我们看见的各种各样的遗传病。


新生命的悲与喜


有这样一群人,他们为我们承担了万分之一的进化的代价。我国每年新生儿将近1700万,其中有5%先天带着缺陷而来,也就是100万新生儿出生就是有问题的。而这个群体在我国基本上是得不到任何救治与帮助。这个世界上不存在基因完美的人,我们每个人都有8-30个有害基因,不一定犯病,但是携带了。2017年我参加一个地方医院转诊的案例讨论,孕妇已经怀孕28周,B超出现异常,疑似地贫,对父母、胎儿分别进行地贫基因检测,父母为ɑ地贫基因携带者,胎儿结果显示为α珠蛋白生成障碍性贫血(重型),这样的胎儿出生死亡率极高,医生建议终止妊娠,后在随访过程中得知该家庭曾生育过地中海贫血患儿,于出生数小时后死亡,这是一个家庭的悲剧,其实现代医学已经有办法完全避免这种悲剧,规范的孕前咨询与筛查,只要有问题就积极采用辅助生殖(胚胎植入前诊断/筛查),或其他的干预方式。正如北医三院一位产科主任对这对夫妇说的,你们之前的孩子我们确实救不了了,但是我能保证你未来再出生的孩子绝不会是地贫。不管科技怎么发达,只有当科技的力量加上人性的光辉一起发挥作用时,这样科技才会真正给人带来福祉。


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还有一个在我国非常常见的出生缺陷,唐氏综合征,发病率跟产妇的年龄有关,每300个孩子就有一个,传统的检测方法是羊水穿刺,现在35岁以上的产妇都要做,羊水穿刺是有百分之一感染和流产的风险的,而且对孕妇也是伤害的,现在新的检测技术出来了,其原理是胎儿与母亲的血液通过脐带交换,母亲的血液里还有很微量的胎儿的DNA片段,过去检测不到,但现在可以,提取出微量的胎儿的DNA,对它进行基因测序,去发现这个疾病,这个技术叫做无创产前筛查NIPT(Noninvasive PrenatalTesting),在怀孕的12周就可以做,比羊水穿刺还早一个月。让与生俱来的基因健康,是每一个父母的责任。


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绝望中的新生


去年的魏则西事件把百度和细胞免疫治疗推上了舆论的风口浪尖,我们暂不去探讨互联网时代的信息不对称性造成的伤害有多大,当我们的媒体还在一窝蜂的抨击细胞免疫治疗是这个时代最大忽悠以及各大券商也在下调免疫治疗上市公司股票评级,而我们国家的监管部门一纸公文也一刀切了细胞免疫治疗的临床应用时,在世界的另一边却因为这个技术带来的希望而激动不已。


一个叫莱拉(Layla)的小女孩,在她3个月大时被确诊为急性淋巴细胞性白血病晚期,放疗无效、化疗无效、骨髓移植无效,当全世界的血液肿瘤专家认为她会很快去世的时候,来自法国Cellectis公司的基因科学家通过改造的免疫细胞结合基因编辑技术做出了一种超级药物,这个药物跟这个孩子的免疫系统不发生排斥反应,同时躲开了这个孩子使用的所有药物,她很快就康复了,这是精准医学最完美的组合拳。2017年2月6日, Cellectis公司宣布其通用型CAR-T疗法UCART123获得了美国FDA研究型新药一期临床试验批准,这也是迄今为止全球第一个获得FDA批准的以CD123为靶点的通用性CAR-T临床试验产品,这预示着人类在战胜白血病之路上取得了前所未有的成功。不仅如此,该方法还能用在其他疾病上,为人类带来更大的福音。这个案例告诉我们,我们最终是有可能战胜肿瘤的,尽管现在的技术有很多瓶颈需要突破,但这个未来是可以预期的。


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下期预告:


第四章  星际穿越与灭绝人类的枯萎病

第五章  万物有序,从人工智能到合成生命


从实验室走出来的任何足够先进的科技都与魔术无异。互联网的下一程是生态时代,但生态经济的特点是又什么呢?


我们将会在下期为你介绍生态经济是如何让不同的物种产生跨界反应,不断产生新的价值,不同的物种之间是如何有机协同、共生、共赢、共享的?


我是张岩,我们下周见。

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